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Warum ist es wichtig, den Tumor möglichst genau zu kennen?
Jeder Krebspatient ist einzigartig. Das gilt nicht nur für ihre Persönlichkeiten, sondern auch für ihre Krebserkrankung. Jeder Krebs ist anders. Um den Krebs genau zu charakterisieren, erstellen die Ärzte heutzutage ein umfassendes Tumorprofil. Denn wenn man den Krebs genau kennt, besteht die Möglichkeit, eine zielgerichtete Therapie zu finden.
Die Diagnose «Krebs» ist ein Sammelbegriff für sehr unterschiedliche Erkrankungen. So wächst zum Beispiel Prostatakrebs häufig so langsam, dass man ihn oft erst einmal nicht behandeln muss, sondern abwarten kann. Andere Krebsarten hingegen wachsen schnell und aggressiv und haben auch heute noch eine schlechte Prognose.
Doch auch innerhalb eines Organs ist Krebs nicht gleich Krebs. Beim Brustkrebs zum Beispiel gibt es verschiedene Subtypen, die ganz unterschiedlich behandelt werden. Die Einteilung des Krebstyps erfolgt hier anhand der Mutationen, die zur Entstehung des Krebs geführt haben. Diese werden als Biomarker bezeichnet und können mit einem Test genau untersucht werden. Mit Hilfe dieser Biomarker wird für jeden Tumor spezifisch ein genomisches Tumorprofil erstellt, mit dem die Behandlung ganz individuell für diesen Patienten geplant wird.
Natürliches Wachstum
Unser Körper besteht aus Billionen von Zellen. Gesunde Zellen vermehren sich, indem sie sich teilen. Beispiele hierfür sind die Wundheilung oder das Wachstum von Haaren. Die DNA bzw. die Gene in einer Zelle dienen dabei als Bauanleitung für die Entstehung der neuen Zelle. Ausserdem regulieren sie den Vorgang der Zellvermehrung und eine ganze Reihe von Signalen, um ein zu geringes oder zu starkes Wachstum zu verhindern. Kommt es zu Veränderungen der DNA einer Zelle, kann dies gravierende Auswirkungen haben.
Alles beginnt mit der DNA
unserer Zellen
Die Organe Ihres Körpers bestehen aus verschiedenen Geweben, die Milliarden von Zellen enthalten. Eine Zelle ist die kleinste funktionelle Einheit Ihres Körpers. Dabei besitzt jede Zelle einen eigenen Zellkern.
In jedem Zellkern befindet sich eine Kopie des Genoms. Als Genom bezeichnet man die Gesamtheit aller Erbinformationen der Zellen eines Lebewesens. Es beinhaltet alle Gene, die wiederum aus DNA-Strängen, dem Bau- und Funktionsplan jeder Zelle, bestehen.
DNA: Der Träger der genetischen Informationen einer Zelle (englische Kurzversion für deoxyribonucleic acid)
Gen: Ein DNA-Abschnitt, der den Bauplan für ein bestimmtes Genprodukt enthält, z.B. ein Eiweiss
Genom: Bezeichnet die Gesamtheit aller Erbinformationen in der Zelle
Genmutationen als Ursache von Krebs
Krebs ist kein einheitliches Krankheitsbild. Er tritt in verschiedensten Formen auf. Doch alle Krebserkrankungen haben eines gemeinsam: Sie beruhen auf Veränderungen – sogenannten Mutationen – in unserer Erbinformation, der DNA und den Genen. Ganz zu Beginn der Erkrankung ist vielleicht nur eine einzige Körperzelle betroffen. Doch die Mutationen führen dazu, dass sich diese Zelle ungewöhnlich stark vermehrt, viel stärker als gesunde Körperzellen ohne Mutationen. So kann ein Tumor entstehen. Bleibt ein solcher Tumor einige Zeit unentdeckt, kann es sein, dass Krebszellen in andere Teile des Körpers abwandern und dort Metastasen bilden.
1) Durch Schädigung der Zell-DNA können aus gesunden Zellen Krebszellen werden.
2) Diese teilen sich ungebremst und bilden einen Tumor.
3) Bleibt dieser länger unentdeckt, können sich Metastasen im Körper bilden.
Dass in den Zellen unseres Körpers Mutationen passieren, ist keine Seltenheit. Bei der Zellteilung – also dann, wenn die gesamte Erbinformation einer Zelle zuerst verdoppelt und anschliessend auf zwei Tochterzellen aufgeteilt wird – passieren hin und wieder Fehler. Wenn diese Fehler in einem Gen passieren und das Gen durch den Fehler beschädigt wird, entsteht aus ihm möglicherweise ein fehlerhaftes Eiweiss, das seine Funktion in der Zelle nicht mehr richtig ausführen kann.
Doch in den meisten Fällen bleiben solche Mutationen ohne gesundheitliche Folgen. Entweder, weil die Veränderung unbedeutend ist oder weil sie so gravierend ist, dass die Tochterzellen nicht überlebensfähig sind. Es kann auch sein, dass das Immunsystem die mutierte Zelle erkennt und «entsorgt». In seltenen Fällen hingegen überlebt die mutierte Zelle und ist dahingehend verändert, dass sie quasi «unsterblich» wird und sich unkontrolliert vermehrt. Dann entsteht ein Tumor.
In der Regel lässt sich nicht sagen, wie oder warum es zu einer Mutation gekommen ist. Es ist jedoch bekannt, dass gewisse Einflüsse, wie zum Beispiel das Rauchen oder Sonnenlicht, das Risiko für Mutationen erhöhen. Denn genomische Veränderungen passieren durch diese Einflüsse häufiger als üblich. Manchmal besteht auch eine angeborene genomische Veranlagung für bestimmte Krebserkrankungen. Das bedeutet aber nicht, dass die Erkrankung auf jeden Fall ausbricht. Die betreffenden Personen haben jedoch ein höheres Krebsrisiko als der Durchschnitt der Bevölkerung.
Oft sind mehrere Mutationen erforderlich, damit Krebszellen unkontrolliert zu wachsen beginnen. Da viele hundert unterschiedliche Gene für das Zellwachstum verantwortlich sind, können unzählige verschiedene Mutationen Krebs auslösen. Viele dieser Mutationen sind heute erforscht und werden für die Entwicklung von Anti-Krebstherapien genutzt – doch viele weitere müssen erst noch besser verstanden werden.
Krebs und das Immunsystem
Ob sich aus mutierten Zellen ein Tumor bildet, hängt wesentlich davon ab, ob unser Immunsystem diese Zellen als potenzielle Gefahr erkennt und angreift.
Funktionsweise des Immunsystems
Das Immunsystem besteht aus verschiedenen spezialisierten Abwehrzellen. Um Krankheitserreger abwehren zu können, müssen die Abwehrzellen zwischen „bekannt“ und „unbekannt“ unterscheiden. Hierfür erkennen sie bestimmte Eiweissstoffe auf der Oberfläche von Fremdkörpern, die als „Antigene“ bezeichnet werden. In einem gesunden Körper lösen solche Antigene eine Immunreaktion aus, die zur Zerstörung der Erreger führt. Das Immunsystem kann den Körper hierbei nicht nur vor Viren oder Bakterien schützen, sondern auch vor körpereigenen, krankhaft veränderten Zellen. Denn diese Zellen tragen auf ihrer Oberfläche veränderte Antigene, die die Abwehrzellen ebenfalls als „unbekannt“ identifizieren. Bei Krebszellen werden die Eiweissstoffe als „Krebs-Antigene“ bezeichnet.
Am Anfang des mehrstufigen Prozesses der Tumorerkennung durch das Immunsystem stehen die Krebszellen selbst. Denn diese setzen die Krebs-Antigene frei. Bestimmte Zellen unseres Immunsystems greifen die Antigene auf, transportieren sie daraufhin in die Lymphknoten und präsentieren sie dort den direkten Abwehrzellen unseres Körpers, den T-Zellen. Entscheidend ist nun, ob die T-Zellen die Antigene ebenfalls als Gefahr erkennen. Ist dies der Fall, werden sie aktiviert: Die T-Zellen vermehren sich und wandern über den Blutkreislauf zum Tumor. Anhand der Krebs-Antigene spüren sie die Krebszellen auf, greifen sie an und zerstören sie im günstigsten Fall. Durch die Reaktion werden wiederum neue Krebs-Antigene freigesetzt und dieser positive Zyklus, der von Experten als «Krebs-Immunzell-Zyklus» bezeichnet wird, beginnt von vorne. Idealerweise läuft der sich selbst erhaltende Prozess von Natur aus ab, sodass sich der Körper selbst vor mutierten Zellen schützen kann.
1) Krebszellen setzen spezielle Eiweissstoffe frei, sogenannte Krebs-Antigene.
2) Immunzellen greifen Krebs-Antigene auf und tragen sie zu den T-Zellen in den Lymphknoten.
3) Erkennen T-Zellen die Krebs-Antigene als fremd, wir der Krebs bekämpft.
4) Über den Blutkreislauf wandern die T-Zellen zum Tumorgewebe.
5) Die T-Zellen dringen in das Tumorgewebe ein.
6) Sie identifizieren die Krebszellen anhand der Antigene.
7) T-Zellen lösen die Zerstörung der Krebszellen aus. Dadurch werden neue Krebs-Antigene freigesetzt und der Kreislauf beginnt von vorne.
Krebszellen haben jedoch Wege gefunden, dem Immunsystem des Körpers zu entgehen: Sie bilden auf ihrer Zelloberfläche bestimmte Eiweissstoffe, die die T-Zellen einfangen und festhalten. Dadurch können die T-Zellen die Krebszelle nicht mehr als solche erkennen und werden ausgeschaltet. Somit entgehen die nun getarnten Krebszellen dem Immunsystem und können sich ungehindert vermehren.
Krebszellen können verschiedene Eiweissstoffe bilden, die die T-Zellen binden und so das Immunsystem hemmen. Beispiele sind die Eiweisse PD-L1 oder CTLA-4. Um festzustellen, um welche Art es sich beim Tumor eines Patienten handelt, werden die Krebszellen auf diese bestimmten Eiweisse getestet, die mit einer solchen Hemmung des Immunsystems in Verbindung gebracht werden.
Was sind Biomarker?
Ein Biomarker ist ein bestimmtes biologisches Merkmal , das objektiv gemessen und klinisch bewertet werden kann. Er dient als Anzeiger, ob ein biologischer Prozess im Körper normal oder krankhaft verläuft. Biomarker können Gene, Genprodukte, Eiweisse oder Hormone sein und sind somit ein Teil des gesamten genomischen Tumorprofils. Bekannte Beispiele für Biomarker-Bestimmungen sind zum Beispiel die Messung des Blutdrucks oder des Blutzuckerspiegels. In der Onkologie kommen häufig genomische Biomarker zum Einsatz, sogenannte Krebs- oder Tumormarker. Sie zeigen an, durch welche Mutationen aus einer gesunden Körperzelle eine Krebszelle entstanden ist. Diese Mutationen können auch das Aussehen sowie die Beschaffenheit der Oberfläche der Zellen beeinflussen. Daher kann die Veränderung auf genomischer Ebene, aber auch auf molekularer und zellulärer Ebene untersucht werden.
So laufen Biomarkertests ab
Um den Tumor des Patienten zu untersuchen, wird eine Probe entnommen.
Diese Probe wird auf vorab bestimmte Biomarker getestet, von denen man weiss, dass sie im Erbgut der jeweiligen Krebsart häufig verändert sind. Welche genomischen Veränderungen dies genau sind, kann anhand des Tumorgewebes analysiert werden.
Unter bestimmten Bedingungen kann die Analyse auch mit Blut durchgeführt werden, das oft einfacher zu gewinnen ist. Der Blut-basierte Test kann beispielsweise dann zum Einsatz kommen, wenn:
- die Gewebeprobe des Tumors nicht mehr ausreicht, um sie zu analysieren.
- der Tumor fortgeschritten ist und Metastasen im Körper verteilt vorliegen.
- der Tumor sich an einer Stelle befindet, die eine Biopsie erschwert.
Biomarkertests bringen Krebspatienten grosse Vorteile. Das Konzept der personalisierten Therapie nutzt verschiedene genetische Veränderungen als Biomarker, die mit Hilfe eines Einzelmarkertests oder umfassendes Tumorprofils ermittelt werden, um eine präzisere Steuerung der Therapie und eine bessere Kontrolle der Krankheit zu ermöglichen.
Einzelmarkertests sind zurzeit die häufigste Testvariante in der Tumordiagnostik. Dabei wird spezifisch auf nur eine oder mehrere vorher festgelegte genetische Veränderungen getestet, die für eine bestimmte Krebsart typisch sind.
Mit einer umfassenden Analyse des Tumorgenoms – ein sogenanntes “umfassendes Tumorprofil” – wird in einer einzigen Gewebe/oder Blutprobe nach sämtlichen Arten von genomischen Veränderungen in allen aktuellen bekannten an der Entstehung von Krebs beteiligten Genen gesucht. So können Veränderungen identifiziert werden, die bei dieser Tumorart eher selten mit einem Wachstum in Verbindung gebracht werden. Dadurch werden dem Arzt neue Behandlungsmöglichkeiten und potentielle Angriffspunkte eröffnet: beispielsweise, wenn bei einem Patienten vorausgegangene Behandlungen keinen Therapieerfolg zeigen. Je genauer der Tumor untersucht wird, desto besser kann man die Therapie planen – Gesundheitsdaten sind der Schlüssel zur personalisierten Therapie.
Indem der Arzt den Test durchführt, lässt sich vermeiden, dass eine unwirksame Therapie angewendet wird, beispielsweise eine Therapie, die auf eine bestimmte genomische Veränderung abzielt, die gar nicht vorhanden ist.
Fällt der Test positiv aus, d.h. die gesuchte Mutation ist tatsächlich vorhanden, kommt die speziell für diese Mutation entwickelte Therapie zum Einsatz. Durch ihre gezielte Wirkung werden die Wachstumsprozesse der Krebszellen idealerweise gehemmt oder unterdrückt.
Spezifische Biomarker in
verschiedenen Tumortypen
Die genomische Testung ist noch nicht bei allen Krebsarten gleich weit fortgeschritten und etabliert. Bei bestimmten Krebsarten, wie zum Beispiel Brust- und Lungenkrebs, ist die Entwicklung schon weit. Bei anderen Krebsarten besteht noch Forschungs- und Entwicklungsbedarf.
Beispiel: Brustkrebs
Auf gesunden Zellen des Brustdrüsengewebes befinden sich Hormonrezeptoren, die die weiblichen Geschlechtshormone Östrogen und Progesteron binden. Bei etwa 70 bis 80 Prozent aller Brustkrebspatientinnen weisen die Tumorzellen ebenfalls diese Rezeptoren auf. Der Brustkrebs wird dann als Hormonrezeptor-positiv (HR+) bezeichnet. Binden Östrogen oder Progesteron an die Rezeptoren, wird das Wachstum der Zellen angeregt und der Tumor wächst hormonabhängig. Befinden sich auf den Tumorzellen keine Rezeptoren, handelt es sich um Hormonrezeptor-negativen Brustkrebs (HR-).
HER2 bezeichnet einen Rezeptor, der Wachstumssignale von der Zelloberfläche ins Zellinnere übermittelt. Auf Brustkrebszellen kann HER2 übermässig vorhanden sein, sodass zu viele Signale übermittelt werden und der Tumor in seinem Wachstum gefördert wird. Man spricht dann von einem HER2-positiven Brustkrebs. Etwa 14 Prozent aller Brustkrebspatientinnen in der Schweiz sind HER2-positiv.
In etwa der Hälfte der Brustkrebserkrankungen mit erblicher Veranlagung sind die Gene BRCA1 oder BRCA2 verändert. Diese Gene produzieren Proteine, mit deren Hilfe DNA-Schäden repariert werden. Wenn ein BRCA-Gen mutiert ist, ist es dazu möglicherweise nicht mehr in der Lage und DNA-Schäden sammeln sich an. Das begünstigt die Entstehung von Brustkrebs.
Beispiel: Lungenkrebs
Bei der häufigsten Art des Lungenkrebs, dem sogenannten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, sind bereits viele Mutationen bekannt. Besonders oft betroffen sind hier Gene namens KRAS, EGFR, ALK und ROS1. Wenn ein Tumor eine Veränderung an einem dieser Gene aufweist, kann man ihn zielgerichtet mit entsprechenden Medikamenten behandeln. Wenn aber keine solche Veränderungen vorliegen, bleiben die zielgerichteten Therapien wirkungslos; man muss sie gar nicht erst ausprobieren und erspart den Betroffenen Enttäuschungen und unnötige Nebenwirkungen.
Beispiel: Biomarker, die in verschiedenen Tumoren relevant sind
Einige seltene genomische Veränderungen wie etwa NTRK (neurotrophe Tropomyosin-Rezeptor-Kinase) und ROS1 (Protoonkogen ROS1) liegen in einer Vielzahl von Tumoren vor: Dazu zählen unter anderem Sarkome, triple-negativer Brustkrebs, Karzinome in Kopf und Nacken, Speicheldrüsen sowie Blase und Lunge.
Hoffnungsträger oder Einbahnstrasse?
Auch ein umfassendes Tumorprofil ist keine Garantie dafür, dass damit eine passende Therapie gefunden wird. Für bestimmte genomische Veränderungen, die zu einem übermässigen Tumorwachstum führen, gibt es in der Schweiz noch keine zugelassene zielgerichtete Therapie. Allerdings ist es anhand der Testergebnisse möglich, die jeweiligen genomischen Veränderungen zu identifizieren. So können Patienten eventuell an einer passenden Studie teilnehmen, in der gegen diese Mutation gerichtete neue Medikamente getestet werden.
Zusammenfassung
Das Testen von Biomarkern verändert die Wahl der Behandlung bei Krebs und kann eine zielgerichtete Therapie ermöglichen.